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牟希亚:他用一生研究细菌
2019-09-19 09:16:06 来源: 新华网
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  新华网北京8月20日电 题:牟希亚:他用一生研究细菌

  新华网 肖寒 王坤朔

  一提起细菌,很多人都会将它与痢疾、霍乱、结核等传染病联系在一起。然而这些危险的致病菌,在我国著名微生物学家、菌毛学创始人牟希亚眼里却是“宝藏”——他利用细菌菌毛,培育出了可治愈疾病的“良药”,研发的“铜绿假单胞菌注射液”守护了无数人的健康。

  2014年,牟希亚因病去世。今年是他逝世五周年,近日,记者来到牟希亚女儿牟心赤家中,倾听牟希亚一生研究细菌的故事。在新中国成立70周年之际,让我们追寻老一辈科研工作者的足迹,启封那些年代久远却又历久弥新的动人故事,去感受那份深藏在峥嵘岁月中的无私奉献与光荣梦想。

  我国著名微生物学家、菌毛学创始人牟希亚

  牟希亚(1927~ 2014),籍贯山东省栖霞市。中国著名微生物学家,菌毛学创始人。大连医科大学微生物教研室主任。

  离家求学 他用身体营造“无菌实验室”

  牟希亚生于山东栖霞,家境殷实,他是家中长子。家中落后的观念并不支持他读书,强迫他辍学管理家族事务,但他没有放弃对知识的渴望。1937年,抗战全面爆发,山东沦陷时牟希亚跟随南逃的学生一起逃至四川,被英国教会学校收留,依靠奖学金完成了中学学业。

  1947年,牟希亚考取了西北工学院(现西北工业大学前身)化工系,在化工系学习期间,他感染伤寒,虽治愈但却因引发严重的牙周感染导致满口牙齿基本脱落,这段患病经历使他深刻感受到中国当时医疗条件的落后。

  彼时,国家满目疮痍,风雨飘摇,“医学救国”成了很多进步青年的理想。牟希亚重新思考了自己的理想和职业生涯,从化工系肄业,重新考取西北医学院(现西安交通大学医学系及兰州大学医学院前身)儿科系,希望能尽己之力救人、救国。

  新中国成立后,牟希亚被分配到大连医学院。从1952年起,师从著名医学微生物学家魏曦院士和人类学奠基人吴汝康院士、药理学家张毅教授、循环生理学家吴襄教授等。在魏曦院士的带领下,牟希亚等5人参与了抗美援朝美军细菌战罪行调查工作,多次奔赴中朝边境进行细菌分离及鉴定。通过对大量临床病例的观察,他发现抗生素的长期使用会引起人体正常菌群的失调,并可能使细菌产生耐药性。于是,他产生了制备“菌苗”治疗感染的想法,并为此展开长期的实验研究。

  1959年,牟希亚通过实验研究首次提出“细菌依靠菌毛粘附在人体易感细胞表面进而占领感染点,从而进一步引发疾病”的假想推理,并通过微生物菌毛作用机制的研究,分离及深度纯化肺炎克雷伯菌、变形杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等30多株细菌,深入探索其遗传生物学特征、微细结构、毒力、致敏性、综合致病力和免疫调节活性等。但随后,大连医学院南迁至贵州遵义,科研条件一度极为落后,研究工作也因此受阻。

  牟希亚携家带口来到遵义,却因水土不服身体极为虚弱。简陋的条件和病痛的折磨下也没有中断研究工作。“没有无菌室,他便凌晨起床,尽量选择相对干净的环境;没有酒精灯,他就用煤油灯消毒;没有保温箱,他便用自己的体温培育菌种……”女儿牟心赤说,即使在这样艰苦的条件下,父亲也营造了最为简易的“无菌操作箱”,并成功培育出了第一批减毒后的菌株。

  成果转化 他让菌毛嫁接技术让世人知晓

  “初次见到岳父,感觉他是一个十分刻苦的人。”回忆起第一次见到牟希亚的场景时,牟心赤的丈夫朱瑞贤还历历在目,“当时岳父由于身处高原严重水土不服,不幸患上了神经根炎,近乎全身瘫痪,被紧急调往青岛进行治疗。在火车上,他也没有放弃学习的机会,依旧看书钻研。”

  靠着这股子韧劲儿,牟希亚不断地学习和研究,经过20余年的反复论证,他选择了铜绿假单胞菌作为母体,通过培养方法的调整及反复的传代使此铜绿假单胞完成减毒,并通过基因改造使其在原有丛毛性MRHA菌毛的基础上,进一步证明周毛性具有“跨菌属免疫源性的MSHA菌毛”。

  铜绿假单胞菌,原称绿脓杆菌,在自然界中分布广泛,为土壤中最为常见的细菌之一。同时,本菌也是条件致病菌,患代谢性疾病、血液病和恶性肿瘤的患者,以及术后或某些治疗后的患者较易感染。谈及牟希教授为何选择铜绿假单胞菌进行研究时,牟心赤介绍,“铜绿假单胞菌 MSHA菌毛株的菌体周围有许多纤细而刚直的菌毛,经MSHA试验后呈现强阳性,均有很强的黏附作用;其次,生活中的各种水、空气、人类的皮肤、呼吸道等部位都有这种菌类,具有广泛的适应性。”

  牟心赤回忆说,父亲当时通过细菌培养基配方、培养方法调整等手段反复进行铜绿假单胞菌完成减毒工作,经过多年研究,最终得到一株能高表达甘露糖敏感血凝特性菌株,并通过200次以上的传代确定了其稳定性。

  图为牟希亚女儿牟心赤接受采访

  1984年,牟希亚用生物工程技术成功培育出绿脓杆菌甘露糖敏感血凝菌毛株,并制成具有双向免疫调节作用的治疗用生物药品——绿脓杆菌制剂,它可调整人体免疫及细胞免疫的不平衡状态,增加巨噬细胞和HK细胞的活性,支持人体建立完善的防御体系;该菌株1985年经学界著名专家界定,一致认为是国内外首创,1986年获得原卫生部科技成果乙等奖,1996年列为国家火炬计划,于2007年取得国家发明专利。

  2014年,牟希亚因病去世。在他生命的最后几年,依然在争分多秒地做细菌方面的研究。牟希亚出生、成长于祖国风雨之时,新中国成立后,在艰苦的科研、生活条件下,牟希亚潜心研究,不为纷乱复杂的外界所干扰,不断实现新的科研突破,追随着共和国发展的脚步,追寻心中那份崇高的梦想和从不曾改变的情怀。

  创新科研思路 开启免疫治疗新里程

  小小的一支杆菌制剂,凝聚了牟希亚毕生的心血,也延续着牟家三代人的事业和情缘。牟心赤现在是铜绿假单胞菌注射液生产公司万特普安的副总工程师,其女儿朱洁,是总工程师。朱洁从小受外公牟希亚的影响,对微生物学、医学就很感兴趣,高考报志愿选专业时,为了有更系统的药理学知识来进一步开发外公的研究成果,朱洁选择了药学专业,如今与父母一起延续着先人的心血。

  值得一提的是,牟希亚的妻子也是优秀的微生物学家,在牟希亚研究、开发菌毛的过程中,妻子给予了他很多帮助。

  “作为一名社会公益事业和社会责任的积极践行者,让更多的人远离疾病,为他们带来健康是我们一直以来奋斗的目标。”牟心赤说,受限于当年免疫学的发展和科研等条件,致使绿脓杆菌制剂的医学价值尚未得到彰显,机制研究缺乏,产品价值被严重低估。2015年,神威药业收购了万特普安,开始了新一轮的深度开发工作。

  “通过多年的基础及临床研究,目前该制剂的作用机制已基本明确,安全性也得到多年临床使用的肯定及支持,它在恶性肿瘤的治疗中可显著降低复发和转移、延长生存期、提高化疗疗效、减轻化疗毒副作用和免疫抑制。它更大的意义在于免疫调节作用,这方面的作用还需要继续深入挖掘。”牟心赤说。

  牟心赤表示,为推动这一中国式研发成果蝶化并走向国际,除了自身研究和努力外,未来也希望联合各位专家运用国际前沿的科研思路、技术方法等对绿脓杆菌制剂进行更加深入、系统的再研究,努力将其打造成中国生物免疫治疗的标杆,创造世界免疫治疗的新里程碑。

  “老人家在生活上非常非常简单”,朱瑞贤眼中的牟希亚,是个对吃穿用度都毫不在意的人,很多时候连吃的什么饭都不知道,因为他在吃饭的时候也是“心不在焉”“食不知味”,全部的心思都在思考那些小小的微生物和细菌。

  牟希亚一生坎坷,到上世纪八九十年代才有了稳定的科研环境,他一生无所求,心中满怀对微生物事业的热爱,和对人类健康命运的无私大爱,全身心投入到微生物和细菌的研究中,为我国微生物和免疫调节事业默默做出伟大贡献。

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【纠错】 责任编辑: 孙慧
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